Uns kontaktierte ein Wissenschaftler mit Expertise im Bereich Biochemie, der sich die Daten zu dem EMA-Leak angesehen und ausgewertet hat.
Er schickte uns eine Auswertung eines enthaltenen Berichts zu einer klinischen Studie des neuartigen mRNA Impfstoffs von BioNTech-Pfizer. Es gibt ernsthafte Hinweise für Probleme im Pfizer Werk in Belgien und krebserregende Lipid-Nano-Partikel.
Der Wissenschaftler bezieht sich auf die Datei „M3 20 Nov 2020 FDA Query Responses.pdf“ aus dem Leak. Der Autor möchte namentlich nicht genannt werden und natürlich respektieren wir diesen Wunsch. Die Auswertung ist auf englisch geschrieben – wir haben sie hier übersetzt, stellen aber die Originalauswertung ebenfalls zum Download zur Verfügung:
Vorab seine Zusammenfassung
1. Integrität des Wirkstoffs RNA: schwankt sehr stark und in Abhängigkeit vom Herstellungsprozess 55-86%, festgesetzt wurde min. 50% als Grenzwert was niedrig und willkürlich erscheint. Es wurde keinerlei Charakterisierung der RNA Isoformen + Fragmente durchgeführt, noch wurden deren Auswirkungen und Risiken untersucht.
2. Die Lipid-Nano-Partikel werden wohl vorwiegend in der Leber abgebaut, im wesentlichen ist der Metabolismus jedoch unbekannt sowie mögliche toxische Zwischen- und Abbauprodukte. Die Acetamideinheit des Lipidmoleküls ist hier von besonderer Besorgnis, da krebserregend und potenziell erbgutschädigend.
Die gesamte Auswertung der „klinischen Prüfung (Studie C4591001)“:
Beide Berichterstatter erheben einen Haupteinwand, und es werden mehrere andere Bedenken genannt.
Der Haupteinwand in Bezug auf die Vergleichbarkeit zwischen den in klinischen Prüfungen verwendeten Chargen (Prozess 1) und repräsentativen kommerziellen Chargen (Prozess 2).
Das lineare DNA-Template ist nicht Teil des Endprodukts, sondern definiert die Sequenz des mRNA-Produkts, und daher ist es von grundlegender Bedeutung, dessen angemessene Kontrolle sicherzustellen. Daher werden die im Dossier enthaltenen Angaben zum Herstellungsprozess und zur Kontrollstrategie für dieses Ausgangsmaterial, obwohl sie kurz beschrieben sind, noch nicht als ausreichend angesehen, um eine angemessene Bewertung zu ermöglichen.
Die zirkuläre Plasmid-DNA wird über eine 0,2 μm-Filtration gefiltert und gefroren bei -60 bis -90 °C gelagert; die Haltedauer für dieses Zwischenprodukt ist nicht definiert.
Es werden keine zusätzlichen Informationen oder Daten zur Unterstützung der Stabilität angegeben.
Das Referenzmaterial für die Plasmididentitätsprüfung ist nicht beschrieben.
Eine Beschreibung der analytischen Methoden, die zur Kontrolle des linearen DNA-Templates verwendet werden, sowie Nachweise zu deren Qualifizierung/Validierung wurden nicht vorgelegt. Diese Informationen werden jedoch als kritisch für die Qualität des Endprodukts angesehen.
Anzumerken ist, dass die Bewertung (Herstellungsverfahren) auf den aktuell eingereichten Daten basiert und daher eine abschließende Bewertung der Kontrollstrategie an dieser Stelle nicht vorgenommen werden kann.
Ein schwerwiegender Mangel des Abschnitts zur Charakterisierung ist, dass keine biologische Charakterisierung vorgelegt wird und die Wirkungsweise nicht beschrieben wird.
Obwohl zwei Methoden, nämlich die Agarosegel-Elektrophorese und die Kapillargel-Elektrophorese, zur Bestimmung der RNA-Integrität von BNT162b2 DS angewandt wurden, werden keine Charakterisierungsdaten zu verkürzten Formen präsentiert und die potenziellen Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit verkürzten RNA-Isoformen werden nicht angesprochen.
Einige der Analysemethoden werden nicht ausreichend detailliert dargestellt und oft basieren die Methodenbeschreibungen auf „Beispielen“ von Verfahren, Kontrollen und Standards sowie auf „typischen“ Systembetriebsparametern.
Es werden mehrere Bedenken geäußert, die mehr Proben fordern, um zusätzliche Informationen über kritische Verfahren, Reagenzien, Standards und Geräte einzuholen.
Die Ergebnisse zur Vergleichbarkeit der kommerziellen PPQ-Chargen mit den klinischen Lieferchargen von DP stehen noch aus und werden im Laufe des Verfahrens zur Beurteilung vorgelegt.
Die vorgeschlagenen Akzeptanzkriterien (LNP-Größe) von 40 bis 180 nm scheinen im Vergleich zu den klinischen Chargendaten, die im Bereich von 59-74 nm für die kleinen klinischen Chargen („klassisches LNP-Verfahren“) und 68-71 nm für die Notfallversorgung („upscale“ LNP-Verfahren) liegen, weit gefasst.
Die vorgeschlagenen Akzeptanzkriterien (Verkapselung) von ≥ 80 % scheinen im Vergleich zu klinischen Chargendaten, die im Bereich von 92-94 % liegen, weit gefasst.
Die vorgeschlagenen Akzeptanzkriterien von ≥ 50 % intakter RNA für die mittels Kapillargel-Elektrophorese gemessene RNA-Integrität scheinen im Vergleich zu klinischen Chargendaten, die im Bereich von 69-81 % liegen, weit gefasst.
Der Antragsteller (BioNTech-Pfizer) sollte daher vergleichende Ergebnisse für DS und DP zur RNA-Integrität diskutieren und präsentieren.
Daher sollte eine Methodenbeschreibung und eine Zusammenfassung der Validierung des Sterilitätsschnelltests während des Verfahrens vorgelegt werden.
Das Testverfahren (Potenz) wurde erst vor kurzem implementiert und die vorgeschlagenen Akzeptanzkriterien von ≥30% positiven Zellen scheinen weit gefasst im Vergleich zu den bisher verfügbaren begrenzten Daten zur Chargenfreigabe, d.h. zu Notversorgungspartien, die im Bereich von 63-65% liegen.
Es werden keine Informationen über die lipidbedingten Verunreinigungen bereitgestellt, die aus dem Abbau der Lipid-Nanopartikel stammen; solche Daten müssen bereitgestellt werden.
Die Charakterisierung von BNT162b2 DS wird derzeit in Bezug auf die CQA-mRNA-Integrität als nicht akzeptabel angesehen.
Die Identitäten und Abundanzen der verkürzten Formen sollten ausreichend charakterisiert werden, und die Konsistenz zwischen den Chargen sollte angesprochen werden.
Darüber hinaus sollten die potenziellen Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit veränderten RNA-Isoformen gründlich erörtert werden.
Der Antragsteller muss eine Schätzung der nicht-neutralisierenden Antikörper in der gesamten Antikörperreaktion vorlegen.
Der Antragsteller wird gebeten, zu den Unterschieden in der Kinetik der beiden neuartigen Hilfsstoffe sowie zu der relativ langen Abbaudauer in der Leber von ALC-0315 Stellung zu nehmen.
In Anbetracht der Tatsache, dass Acetamine in Tierversuchen als karzinogen, einschließlich Lebertumoren, eingestuft wurden, was möglicherweise auf einem genotoxischen Mechanismus beruht, wird der Antragsteller gebeten, eine Diskussion über die Verteilung und den Metabolismus von ALC-0159 mit Schwerpunkt auf dem Acetamid-Anteil zu geben.
Da fast kein unverändertes ALC-3015 im Urin oder in den Fäkalien nachgewiesen wurde, könnte der Metabolismus eine größere Rolle bei der Eliminierung von ALC-0315 als von ALC-0159 spielen.
Der Antragsteller wird gebeten, das Risiko, dass der mRNA-Impfstoff potenzielle Autoimmunreaktionen auslösen kann, weiter zu erörtern und darzulegen, wie er plant, deren Auftreten möglicherweise zu bewerten.
Verfügt der Antragsteller im Hinblick auf eine mögliche akute, durch LNPs vermittelte Immuntoxizität über Daten zu anderen Zeitpunkten (früher als 6h oder darüber hinaus) bezüglich der Zytokinmessungen?
Repräsentative CoAs oder vollständige Spezifikationen sollten für Ausgangsmaterialien und nicht kompromittierende Rohstoffe, die in der Produktionsstätte in Puurs (Belgien) verwendet werden, bereitgestellt werden.
Anmerkungen vom Corona Blog Team dazu:
- Die Befürchtungen, dass Lipid-Nano-Partikel gefährlich sind, hat nicht zuletzt das Paul-Ehrlich-Institut in seinem kürzlich veröffentlichten 3. Sicherheitsbericht verkündet (wir berichteten). Das PEI sieht allerdings diese Partikel eher als Auslöser für (schwere) allergische Reaktionen verantwortlich.
- Professor Markus Rothschild, Direktor der Kölner Rechtsmedizin, äußerte sich am 06.06.2021 im Focus genau zu Punkt 1:
In dem Artikel sagt er:
„Allerdings fehle es noch an ausreichender Erfahrung mit dem Impfstoff an sich und auch mit seinem Mantel. Rothschild spricht von einer Nano-Partikel-Hülle, die aufgelöst werden müsse, damit der Wirkstoff die Zellen zur Bildung von Corona-Antikörpern aktiviert. „Und hier entsteht die große Frage, welche Auswirkungen ziehen die übriggebliebenen Bestandteile der Nano-Partikelhülle im Körper nach sich, wenn diese Reste dann als Abfall herumliegen?“ - Nach dieser Auswertung ist klar, warum das Pfizer Werk in Belgien aktuell umbaut und es deshalb zu Lieferengpässen beim Impfstoff kommt: Die Qualität des bisher gelieferten Impfstoffs aus diesem Werk hat der EMA nicht genügt. Nach der Lektüre des Artikels (insbesondere der „willkürlich gewählten Integrität des Wirkstoffs von 50%“ bleibt trotzdem ein mehr als bitterer Beigeschmack).
- Liebes Team von Business Insider: wenn ihr uns wieder als Quelle heranzieht, wären wir zumindest über eine kurze Nennung oder Verlinkung zu uns dankbar 😉