BioNTech-Pfizer und Moderna brechen Wirksamkeitsstudie ab – Placebogruppen wurden bereits geimpft

Kurz gesagt: Durch den offensichtlichen Abbruch der Wirksamkeitsstudie ist damit jede Chance genommen, herauszufinden, wie wirksam das Vakzin wirklich ist. Auch verrät der Blick in die Dokumente, dass die Studie deshalb abgebrochen wurde, da nur die Wirksamkeit der „normalen Corona Fälle“ betrachtet wurde. Demgegenüber findet die Wirksamkeit in Bezug auf schwere Fälle bei der Zulassung keine Beachtung. Sie wurde auch einfach in den Anhang der Studie gepackt – wo viele sie wahrscheinlich nicht einmal finden werden.
Von dieser Tatsache waren wir mehr als überrascht. Warum? Wir haben erst neulich einen Artikel verfasst, in dem wir darauf eingehen, dass die Wirksamkeit der Vakzine nur gut geschätzt werden kann, wenn die Studie über einen langen, langen Zeitraum läuft. Durch das Impfen der Placebogruppe ist die Option, die „reale Wirksamkeit“ des Vakzins in diesen Studien zu erfahren unmöglich geworden.
Aber es gibt noch viel mehr Fragen, die diese Studie aufwirft. So ist die Studie eben nicht „doppelblind“, auch für das „beobachterblind“ sind unzählige Ausnahmen definiert. Sogar die verimpfenden Ärzte werden „entblindet“ und wissen genau, was sie gerade verabreichen.

Wir werfen einen Blick auf das Studiendesign und erläutern die Hintergründe und die Auswirkungen von dem Abbruch. Außerdem schauen wir auf viele kleine Details im Studienprotokoll an.
Bei Telegram – Corona ist nicht das Problem veröffentlichen wir, neben unseren Beiträgen hier, noch weitere Informationen.

Das Impfen der Kontrollgruppe

Durch einen Leserhinweis wurden wir darauf aufmerksam, dass sowohl BioNTech-Pfizer als auch Moderna mittlerweile den Personen in der sogenannten „Kontrollgruppe“ der Phase III Studie auch das Vakzin angeboten haben und viele dieses Angebot auch angenommen haben. In der Pressemitteilung von BioNTech-Pfizer steht zur „Kontrollgruppe“:

Der COVID-19-Impfstoff von Pfizer-BioNTech ist nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen oder lizenziert, wurde jedoch von der FDA im Rahmen einer Emergency Use Authorization (EUA) zur Vorbeugung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) für die Verwendung bei Personen ab 16 Jahren zugelassen. […]
Teilnehmer, die 16 Jahre und älter sind und ursprünglich das Placebo erhalten haben, haben die Möglichkeit, den Prüfimpfstoff zu erhalten, während sie in der Studie verbleiben, und zwar im Rahmen unserer Vaccine Transition Option. Die Impfstoffdosen für die Placeboempfänger sind gesichert und unser Ziel ist es, dass alle Teilnehmer, die 16 Jahre und älter sind und das Placebo erhalten haben, die Möglichkeit haben, ihre erste Dosis des Prüfimpfstoffs innerhalb der Studie bis zum 1. März 2021 zu erhalten, wenn sie dies wünschen.

Pressemitteilung BioNTech-Pfizer

Die Pressemitteilung von Moderna ist ähnlich, auch hier haben schon vor Monaten (fast) alle Personen in der Kontrollgruppe entschieden, dass sie das Vakzin erhalten möchten:

Mit Stand vom 13. April wurde allen Placebo-Teilnehmern der Moderna COVID-19-Impfstoff angeboten und 98 % von ihnen haben den Impfstoff erhalten.

Pressemitteilung Moderna

Von dieser Tatsache waren wir mehr als überrascht. Warum? Wir haben erst neulich einen Artikel verfasst, in dem wir darauf eingehen, dass die Wirksamkeit der Vakzine nur gut geschätzt werden kann, wenn die Studie über einen langen, langen Zeitraum läuft. Durch das Impfen der Placebogruppe ist die Option, die „reale Wirksamkeit“ des Vakzins in diesen Studien zu erfahren unmöglich geworden.
Grund genug für uns, die Studien genauer unter die Lupe zu nehmen.

Studiendesign von BioNTech-Pfizer

BioNTech-Pfizer hat das Studienprotokoll mit dem Design der Phase 1/2/3 Studie öffentlich zur Verfügung gestellt (wir bieten ein „Backup“ bei uns an).
Wenn man das liest, staunt man nicht schlecht. Gingen wir bisher immer davon aus, dass es (natürlich neben der Sicherheit der Impfstoffe) das Ziel der Studie ist, die „reale Wirksamkeit“ möglichst gut abzuschätzen, wurden wir eines besseren belehrt.
Im Studienprotokoll liest man:

Für Phase 2/3 ist die VE-Evaluierung das primäre Ziel. Unter der Annahme einer wahren VE von 60% und 4 geplanten IAs liefern 164 COVID-19-Fälle 90% Sicherheit, um auf eine wahre VE >30% zu schließen. Dies könnte mit insgesamt 43.998 Teilnehmern erreicht werden (21.999 Impfstoffempfänger), basierend auf der Annahme einer Inzidenz von 1,3% pro Jahr in der Placebogruppe und beim Auftreten von 164 Fällen am primären Endpunkt innerhalb von 6 Monaten. […]
Für Phase 2/3, mit der Annahme einer wahren VE von 60% nach der zweiten Dosis des Prüfpräparats, wird eine Gesamtzahl von ca. 164 ersten bestätigten COVID-19-Erkrankungsfällen eine Sicherheit von 90% bieten, um mit hoher Wahrscheinlichkeit eine wahre VE >30% festzustellen, was ein frühzeitiges Abbrechen der Wirksamkeitsstudie zur Folge hat.

Studienprotokoll BioNTech-Pfizer, S. 15 f. und S. 99

VE steht im Protokoll für „Vaccine Efficacy“ und meint die relative Wirksamkeit, auf die wir schon öfter eingegangen sind.
Mit IAs (Interim Analysis) sind Zwischenauswertungen gemeint, mit denen man zu gewissen Zeitpunkten die Wirksamkeit des Impfstoffs auswerten wollte.

Fassen wir die wesentlichen Punkte zusammen

Es ging in der Studie also nie darum, herauszufinden, wie wirksam das Vakzin in Wirklichkeit ist – man will lediglich eine Wirksamkeit von 30% angeben – mehr nicht. Durch den offensichtlichen Abbruch der Wirksamkeitsstudie ist damit jede Chance genommen, herauszufinden, wie wirksam das Vakzin wirklich ist.
Aber auch die 30% (relative) Wirksamkeit sind mit sehr viel Vorsicht zu genießen. Schauen wir uns einige Gründe an, warum.

Was zählt also für BioNTech-Pfizer als Fall?

Zunächst ist eine Frage wichtig: vor was soll die Impfung denn eigentlich schützen? Dafür ist im Studienprotokoll zunächst die Definition für einen „Corona Fall“ festgelegt. Folgende Symptome werden dabei als „SARS-CoV-2“ spezifisch definiert:

Es gibt nun zwei mögliche Varianten, um als Fall für die Studie gezählt zu werden: als „normaler“ und als „schwerer“ Fall.
Hat eine Person eines dieser Symptome, soll sie sich zur nächsten Kontaktstelle begeben und einen PCR Test machen lassen. Ist der PCR Test positiv und tritt das Symptom innerhalb von 8 Tagen um die Probenentnahme auf, hat man einen „normalen Fall“.
Sprich, wenn man als Proband z.B. eine Übelkeit verspürt, sich daraufhin testen lässt, der Test positiv ist – dann ist man ein Fall.
Oder man lässt sich als Proband testen – der Test ist positiv – und nach der eventuell langen Fahrt ins nächste Testzentrum hin und zurück ist man abends vielleicht mehr als sonst „ermüdet“. Auch dann geht man als normaler SARS-CoV-2 Fall in die Statistik ein.
Da die Studien weltweit durchgeführt werden, wird darauf eingegangen, dass die PCR-Testungen im Rahmen der Studie in ausgewählten, zertifizierten Zentrallaboren stattfinden sollen.

Außer einem „normalen Fall“, gibt es noch die Definition für „schwere Fälle“. Dazu ist auch ein positiver PCR Test nötig und eines der folgenden Symptome:

• Klinische Zeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen (z.B. mehr als 30 Atemzüge pro Minute, eine Herzfrequenz von ≥125 Schläge pro Minute, Sauerstoffsättigung von unter 93% bei Raumluft auf Meereshöhe)
• Atmungsversagen (definiert als Bedarf an High-Flow-Sauerstoff, nicht-invasiver Beatmung, mechanische Beatmung)
• Anzeichen eines Schocks
• Signifikante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Funktionsstörung
• Aufnahme in eine Intensivstation
• Tod

Zu guter Letzt ist in der Studie vermerkt, wer die Fälle prüfen wird:

Drei verblindete Fallüberprüfer (medizinisch qualifizierte Mitarbeiter von Pfizer) werden alle potenziellen COVID-19-Krankheitsereignisse überprüfen.

Studienprotokoll BioNTech-Pfizer, S. 57

Verblindet heißt, die Fallprüfer sollten nicht wissen, ob die betroffene Person den Impfstoff oder das Placebo bekommen hat.
Soweit so gut. Wir haben also eine sehr schwammige Definition einer Covid-19 Erkrankung – eines der Symptome wird man wohl (so man denn will) immer finden bzw. sich einreden können, sobald ein PCR Test anschlägt. Dass die Fälle dann am Ende des Tages bei Pfizer Mitarbeitern zur Prüfung auf dem Tisch landen, ist da wohl nur die Spitze des Eisbergs.
Nun gut, dennoch gibt es einige weitere Haken, die vielleicht vielen nicht bewusst sind.

Doppelblindstudie – aber wer ist da eigentlich „blind“?

Bei Recherchen zu den Wirksamkeitsstudien stößt man (auch in den Medien) immer wieder auf den Begriff der „Doppelblindstudie“. Schauen wir uns zunächst an, was damit genau gemeint ist:

Doppelblindstudie: Testreihe zur Wirkungsprüfung eines Medikaments, bei der weder der Versuchsleiter noch der Patient weiß, ob die zu testende Substanz oder ein Placebo („Scheinpräparat“) verabreicht wurde.

Quelle: Spektrum der Wissenschaft

Soweit so gut – das macht ja durchaus Sinn, dass weder Arzt noch Patient Bescheid wissen und evtl. voreingenommen an die Sache herangehen. Genau solch eine Doppelblindstudie ist die Phase 1/2/3 Studie von BioNTech-Pfizer aber leider nicht. Schaut man sich das Protokoll genauer an, ließt man darin, dass die Studie lediglich „observer blinded“ (auf deutsch: Beobachter-verblindet) ist. Dies heißt speziell:

In dieser beobachterverblindeten Studie wird das Studienpersonal, das die Präparate erhält, lagert, ausgibt, vorbereitet und verabreicht, nicht verblindet sein.

Studienprotokoll BioNTech-Pfizer, S. 48

Insbesondere der Arzt oder die Krankenschwester, die das Vakzin oder Placebo verabreicht, weiß also ganz genau, was sie da gerade injiziert. Dies wird nochmals folgendermaßen verdeutlicht:

Das Präparat sollte intramuskulär in den Deltamuskel, vorzugsweise des nicht-dominanten Arms, durch einen unverblindeten Verantwortlichen verabreicht werden.

Studienprotokoll BioNTech-Pfizer, S. 47

Wo Menschen sind – da wird gemenschelt. Sprich, ist es nicht sogar wahrscheinlich, dass wenn Ärzte oder Krankenschwestern, die (wenn auch nur durch eine Geste) darauf hindeuten, dass das Placebo verabreicht wird, die betroffenen Probanden sich „weniger geschützt“ fühlen und öfter einen kostenlosen PCR-Test im Rahmen der Studie in Anspruch nehmen?

Aber schaut man sich im Detail an, wer in der Studie alles „nicht blind“ ist, dann kann man beinahe vom Glauben abfallen. Auf S. 49 des Studienprotokolls findet man dazu:

• Diejenigen Mitglieder des Studienteams, die daran beteiligt sind, sicherzustellen, dass die Anforderungen des Protokolls für die Vorbereitung, Handhabung, Zuteilung und Verabreichung der Präparate am Prüfzentrum erfüllt werden, werden für die Dauer der Studie entblindet (z. B. entblindeter Studienmanager, entblindeter klinischer Mitarbeiter).

• Ein unverblindetes Team, dass die Interaktionen mit und die Analysen für den Datenüberwachungsausschuss (DMC) unterstützt wird entblindet. Dieses besteht aus Statistikern, Programmierern, einem klinischen Wissenschaftler und einem medizinischen Beobachter, der Fälle von schwerem COVID-19 bei Eingang überprüft und mindestens wöchentlich Impfnebenwirkungen auf zusätzliche potenzielle Fälle von schwerem COVID-19 überprüft.

Das ist doch schon der nächste Hammer in dem Studiendesign: „normale“ COVID-19 Fälle werden also von drei verblindeten Pfizer Mitarbeitern überprüft, „schwere“ COVID-19 Fälle hingegen von einem sogenannten „medizinischen“ Beobachter (von Pfizer), der unverblindet ist. Will man hier bewusst Daten „aufbereiten“ oder schönen?

Man entblindet „by design“ bewusst klinische Mitarbeiter und Studienmanager? Darüber hinaus werden sogar Statistiker, Programmierer und Wissenschaftler entblindet. Sprich die Personen, die auf keinen Fall entblindet werden sollten, werden entblindet. Wenn die Statistiker und die Programmiere, die die Wirksamkeit der Impfstoffe beurteilen sollen oder die Daten für den Datenüberwachungsausschuss vorbereiten, entblindet werden – dann hat man doch sprichwörtlich den Bock zum Gärtner gemacht. Denn genau die sollten nur zwei Gruppen sehen, die für sie von „außen betrachtet“ gleich aussehen. So täuscht es auch das „observer blinded“ im Studiendesign vor – was 1:1 in der wissenschaftlichen Publikation im New England Journal of Medicine übernommen wurde. Ohne dies kritisch zu hinterfragen:

Erkranken Geimpfte fallen sie erstmal aus der Wirksamkeitsstudie?

Auf S.93 des Studienprotokolls fiel uns dann noch ein weiteres, kleines Detail auf.
Erkranken Personen innerhalb von einer Woche nach der Impfung, gehen sie nicht in die „Wirksamkeitsstudie“ ein, weil die Symptome als Nebenwirkungen abgeschrieben werden:

Innerhalb von 7 Tagen nach jeder Impfung sollten potenzielle COVID-19-Symptome, die sich mit spezifischen systemischen Ereignissen überschneiden (zum Beispiel Fieber, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Durchfall, Erbrechen), keine potentiellen COVID-19 Fälle auslösen […]

Studienprotokoll BioNTech-Pfizer, S. 93

Ferner heißt es im Studienprotokoll:

Wenn neue Symptome innerhalb von 4 Tagen nach Abklingen aller vorherigen Symptome gemeldet werden, werden sie als Teil einer einzigen Krankheit betrachtet.

Studienprotokoll BioNTech-Pfizer, S. 56

Sprich: Erkranken Personen innerhalb von einer Woche nach der Impfung, gehen sie nicht in die „Wirksamkeitsstudie“ ein und wenn die Symptome noch länger anhalten, als 7 Tage, dann ist das auch nicht schlimm, denn wenn keine „Pause von 4 Tagen“ zwischen zwei Erkrankungen liegt, dann zählt das alles als eine große Erkrankung (ohne Erwähnung in der Statistik).

Auswahl der teilnehmenden Kliniken und Probanden

Nun, diese Frage haben wir uns schon öfter gestellt. Da mittlerweile ja nur allzu bekannt ist, dass viele Teilnehmer der Studie aus Regionen wie Brasilien oder Afrika kommen, könnte man sich fragen: Wer wählt eigentlich die teilnehmenden Kliniken aus, die den Impfstoff verabreichen? Und wie werden dann nochmal dort die Probanden ausgewählt? Wer bzw. welches System entscheidet, ob ein Proband das Vakzin oder ein Placebo bekommt? Auf all diese Fragen findet man im Studiendesign keine Antwort.
Warum könnte das relevant sein? Nun, da wie schon erwähnt, die Ärzte, die die Präparate verimpfen „entblindet“ sind, muss das gar nicht relevant sein. Wer garantiert, dass nicht die Ärzte geschmiert wurden, um vielleicht besonders „Risikopatienten“ das Placebo zu geben?
Allerdings wäre es eben auch denkbar, dass gezielt Krankenhäuser in ärmeren Regionen das Placebo bekommen – mit dem Hintergedanken, dass eben diese Personen vielleicht nicht unbedingt den gesündesten Lebensstil aufweisen, häufiger erkranken und vielleicht auch die Chance von diesen, an Corona zu erkranken, höher ist, als von wohlhabenderen Personen.
Um das definitiv ausschließen zu können, ist aber zunächst einmal wichtig zu wissen, welches Komitee den Auswahlprozess beschließt? Welches System wird dann dafür genutzt und wie wird es praktisch eingesetzt? Schon alleine das Generieren von „echten Zufallszahlen“ ist – auch heutzutage – kein einfaches Unterfangen. All diese Fragen werden in dem Studiendesign nicht beantwortet, obwohl sie elementar wichtig sind.

Und was ist nun mit der Wirksamkeit?

Nun, hier gibt es zwei Antworten: die offizielle Auswertung basiert auf der Auswertung der „normalen Corona Fälle“. Sie wurde im New England Journal of Medicine veröffentlicht und trägt den Titel „Sicherheit und Wirksamkeit des BNT162b2 mRNA Covid-19-Impfstoffs“.
Schaut man sich die offizielle Darstellung in der Arbeit an, dann findet man folgende Tabelle:

Auf Basis von 170 „Fällen“ (wir wollen hier aufgrund der schwammigen Symptomdefinition explizit nicht von Erkrankungen sprechen) kommt man auf eine relative Wirksamkeit von 95%, die im Bereich von 90% – 97,9% schwanken kann.
In der Placebogruppe hatten 162 Personen einen positiven PCR-Test, in der geimpften Gruppe 8 Personen. Wir erinnern allerdings nochmal an die Hinweise von oben, dass bei Auftreten von Symptomen innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung diese Personen bis zum Abklingen der Beschwerden nicht gezählt werden.
Da wie bereits beschrieben, die genannte Definition der „normalen Corona-Fälle“ in der Studie sehr weit gegriffen sind, sagt dieses Ergebnis wahrscheinlich nicht sonderlich viel aus.

Im Anhang der Studie werden wichtige Daten versteckt?

Schauen wir in den separaten Anhang der nicht direkt in der Studie enthalten ist, sondern getrennt heruntergeladen werden muss, findet man folgende Übersicht über die Wirksamkeit des BioNTech-Pfizer Impfstoffs, dieses mal vor schweren Verläufen:

In der Studie erkrankten also 9 Personen in der Placebogruppe schwer an Corona – und eine Person in der geimpften Gruppe. Auch hier nochmal die Erinnerung: Erkrankten die Personen innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung (oder waren in dem Zeitraum auch nur Symptome erkennbar, die nicht vollständig abgeklungen sind), taucht diese Person in der Statistik nicht auf.
Was ist diesmal überraschender? Offensichtlich hat auf Basis dieser relevanteren Wirksamkeitsstudie BioNTech-Pfizer das Ziel von mindestens 30% Wirksamkeit nicht erreicht.
Der Bereich, in dem die Wirksamkeit nämlich schwankt, ist enorm. Im günstigsten Fall haben wir eine Wirksamkeit im Bereich von 20,1% bis 99,7% – das Ziel einer mindestens 30% großen, relativen Wirksamkeit wurde also verfehlt.
Schauen wir uns aber zum Beispiel die Ergebnisse im Abstand von mehr als 7 Tage nach der Zweiten Dosis an, da sehen wir, dass die relative Wirksamkeit (zu 95%) im Bereich von -152,6% bis 99,5% liegt. Sprich: Es kann gut sein, dass die Impfung eine negative, relative Wirksamkeit aufweist.
Was bedeutet: Geimpfte erkranken häufiger schwer an Corona als Ungeimpfte.

Wissenschaft im Dienst der Pharmaindustrie?

Was bleibt am Ende übrig? Nun ja – was gezeigt werden soll, das kann gezeigt werden. Eine 30% relative Wirksamkeit zu erreichen ist nicht schwierig – vorausgesetzt, man definiert das Krankheitsbild so, dass es eben passt und schließt dann noch die Erkrankungen „nach dem Piks“ davon aus, erfasst zu werden.
Rechnerisch kommt man so auf utopische Wirksamkeiten. Schaut man sich die relevante Wirksamkeit (bei schweren Verläufen an) wird klar: zumindest hier kann das Schönrechnen nicht darüber hinweg täuschen, dass mit so wenigen, in den Studien erfassten Fällen keine Schlussfolgerungen gezogen werden können, die aussagekräftig sind. Sieht man eine Wirksamkeit, die in einem Bereich von -3800,0% bis 100,0% schwankt, sollte das jedem klar werden.
Dadurch, dass für die Zulassungsbehörden allerdings nur die „normalen“ Corona Verläufe zählen, wurden die Wirksamkeitsstudien bei BioNTech-Pfizer und Moderna abgebrochen. Was bedeutet dies? Wie wirksam die Vakzine wirklich sind, werden wir – zumindest nicht im Rahmen der Phase III Studien – erfahren.
Vielleicht aber erleben wir die reale Wirksamkeit demnächst hautnah, wenn wir sehen, wie die Delta oder Gamma/Epsylon Mutante um sich greift und Geimpfte sich infizieren.
Aus Sicht der Pharmakonzerne kann man sagen, zum Glück laufen die Wirksamkeitsstudien nicht mehr – so kann BioNTech-Pfizer diesen „Impfstoff“ weiterhin vermarkten.

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