Krebstherapie: BioNTech veröffentlicht lediglich Ergebnisse von 44 bei 114 Probanden

BioNTech spricht nach der Veröffentlichung seiner Ergebnisse von einem Potential ihrer neuen CARVac Infusion – das Ende der Studie ist für das Jahr 2037 festgelegt

Die neue Presseerklärung von BioNTech begeistert die Medien. Ohne die Studie offenbar zu lesen, wird einfach gedruckt, was von BioNTech auf der Website verlautbart wird. Es wird von positiven Daten gesprochen.

• BNT211 hat das Potential, die erste Therapie dieser Art zu werden, indem der Kandidat zwei innovative Ansätze kombiniert: eine autologe CAR-T-Zelltherapie mit dem onkofetalen Antigen Claudin-6 (CLDN6) als Zielstruktur und einen für CLDN6-kodierenden CAR-T-Zellen-verstärkenden RNA-Impfstoff („CARVac“)
• Die auf dem ESMO-Kongress 2023 vorgestellten Daten zeigen, dass die Anwendung von CARVac die Beständigkeit der adoptiv übertragenen autologen CAR-T-Zellen erhöht
• BNT211 zeigt weiterhin eine ermutigende Anti-Tumor-Aktivität in Patientinnen und Patienten mit CLDN6-positiven rezidivierten oder refraktären fortgeschrittenen soliden Tumoren
• Die jüngsten Wirksamkeitsdaten zeigen in der Dosisgruppe, die 1×10⁸ CAR-T-Zellen mit oder ohne CARVac erhielt, eine Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, „ORR“) von 59 % und eine Stabilisierungsrate (Disease Control Rate, „DCR“) von 95 %, wobei Patientinnen und Patienten, die in dieser Dosisgruppe CARVac erhielten, zudem eine längere Beständigkeit der CAR-T-Zellen zeigten

Die Presseerklärung, die wirklich prompt von allen großen Medien ungefragt übernommen wird, soll vielleicht der BioNTech Aktie Aufschwung verleihen? Dass diese Pressemitteilung jetzt veröffentlicht wird, obwohl die Studie erst 2037 abgeschlossen ist und hier nur Ergebnisse zu 44 Probanden, bei 114 Teilnehmern, veröffentlicht werden, scheint niemanden groß zu stören.

Die Krebs-Impfung

Die Bild titelt beispielsweise „BioNTech stellt Krebs-Impfung vor“. Aber seit wann gibt es denn „den Krebs“ um jetzt von der Krebs-Impfung zu sprechen?
Liest man sich die Studie durch müssen enorm viele Kriterien berücksichtigt werden, um überhaupt mit einem Tumor an der Studie teilnehmen zu dürfen. Scheinbar schafft man so die Nachfrage nach dem Produkt.

Must have a histologically confirmed solid tumor that is metastatic or unresectable and for which there is no available standard therapy likely to confer clinical benefit, or patient who is not a candidate for such available therapy.

Es muss ein histologisch bestätigter solider Tumor vorliegen, der metastasiert oder inoperabel ist und für den es keine verfügbare Standardtherapie gibt, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt, oder ein Patient, der für eine solche verfügbare Therapie nicht in Frage kommt.

Auch verwundert, dass hier von einer Impfung die Rede ist, obwohl das Präparat doch durch eine Infusion (i.v., intravenös) oder durch eine intravenöse Injektion verabreicht wird. Ist eine Impfung nicht auch immer für etwas vorbeugendes gedacht? Nun ja, wir müssen uns wohl daran gewöhnen, dass hier von Krebsimpfstoffen gesprochen wird – sind diese doch so schön positiv in der Gesellschaft assoziiert.

Beim Thema Gentherapie scheint sich kein Mensch mehr daran zu stören, war es bislang im Essen von den meisten abgelehnt worden.

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Klaus Stöhr zum Thema – BioNTech hat über 35 Produkte in der Entwicklung, ein einziges wurde bislang vermarktet

Klaus Stöhr hört sich dann schon etwas reflektierter an, so wie man sich das dauerhaft wünschen würde. Er spricht offen an, dass 44 Patienten behandelt wurden, bei denen teils schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten.

Charite sucht Probanden für BioNTech

Die Charite scheint hierfür auch schon die passenden Studienteilnehmer zu rekrutieren. Auch in Erlangen – der Heimat Söders – scheint man sich sehr dafür zu interessieren. Als Standort-Länder sind Australien, Niederlande und Schweden angegeben.

Können Ärzte unabhängig agieren, wenn sie diese Therapien von den Pharmakonzernen an ihren Patienten austesten? Beispielsweise Prof. Dr. Dr. John Haanen, der Onkologe am Niederländischen Krebsinstitut (NKI) in Amsterdam ist und die Ergebnisse für BioNTech in Madrid bei einer Late-Breaking-Data-Session präsentierte. Trotz des Ablaufs der Frist zum Einreichen eines Abstracts für den ESMO-Kongress 2023, durfte BioNTech seine bahnbrechenden Ergebnisse vorstellen. Auf der Website Clinicaltrials findet man dazu noch keine Ergebnisse, dort heißt es noch immer, dass rekrutiert wird.

Allerdings ist die Grundlage bei der Bekämpfung solider Tumore die CAR-T-Zellen-Therapie gewesen. Die war bislang nicht erfolgreich, weil die CAR-T-Zellen wohl die zu identifizierenden Tumorzellen schlicht nicht erkannten. Sie sterben wohl auch sehr schnell ab und sind nicht sonderlich ausdauernd.

Die CAR-T-Zellen-Therapie („CAR“ steht für „chimärer Antigenrezeptor“) ist eine Form der Immuntherapie, bei der sich das körpereigene Abwehrsystem gegen Tumorzellen richten soll. Der CAR-Rezeptor wird im Labor hergestellt und passt perfekt auf bestimmte Andock-Strukturen von Krebszellen.

Bild

Özlem Türeci sagt selbst zu ihrer neuen noch weitestgehend unerforschten Therapie:

Unser Ziel ist es, das Potenzial von CAR-T-Therapien für solide Tumore zu erschließen und dazu beizutragen, das Behandlungsergebnis für eine Reihe von Tumoren zu verbessern, für die die Möglichkeiten gegenwertig noch sehr begrenzt sind. Mit BNT211 möchten wir zwei der größten Limitationen von CAR-T-Zelltherapien bei soliden Tumoren adressieren, nämlich den Mangel an geeigneten krebsspezifischen Zielstrukturen auf der Zelloberfläche und die begrenzte Beständigkeit von CAR-T-Zellen. Wir haben eine CLDN6-spezifische autologe CAR-T-Zelltherapie entwickelt, die wir mit unserem mRNA-basierten Impfstoff CARVac kombinieren, um dieser Herausforderung zu begegnen.

Prof. Dr. Özlem Türeci, Mitbegründerin und Chief Medical Officer bei BioNTech

BioNTech mischt nun einfach ein wenig mRNA darunter

Damit das nun aber klappt, dachten sich Ugur Sahin und Özlem Türeci, was bei den Corona-Spritzen niemanden gestört hat, kann bei Krebspatienten erst recht nicht stören. Wir sprechen immerhin von einer Gentherapie (hier und hier).

Die Pfizer Studie befindet sich in Phase 1/2. Die Studie Endet laut Pfizer am 09/2037. Gestartet wurde diese am 16.09.2020. Der offizielle Titel lautet:

Phase I/IIa, First-in-human (FIH), Open-label, Dose Escalation Trial With Expansion Cohorts to Evaluate Safety and Preliminary Efficacy of CLDN6 CAR-T With or Without CLDN6 RNA-LPX in Patients With CLDN6-positive Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors

Phase I/IIa, First-in-human (FIH), offene Dosis-Eskalations-Studie mit Erweiterungskohorten zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von CLDN6 CAR-T mit oder ohne CLDN6 RNA-LPX bei Patienten mit CLDN6-positiven rezidivierten oder refraktären fortgeschrittenen soliden Tumoren

Bedingung für die Studie ist ein solider Tumor. Vielleicht hat einer unserer Leser nähere Kenntnis darüber und kann erläutern um welche Tumore es sich da konkret handelt und wie groß man sich das Feld zu dieser Arbeit vorstellen darf? Auf der Website von BioNTech heißt es dazu:

• Keimzelltumoren (n=16)
• Eierstockkrebs (n=17)
• und andere solide Tumorindikationen (n=11)
• CLDN6 ist eine Zielstruktur, die auf mehreren verschiedenen soliden Tumorarten exprimiert wird, einschließlich Eierstockkrebs, Sarkomen, Hodenkrebs, Gebärmutterkrebs und Magenkrebs.

Klaus Stöhr meinte ja, dass ein großes Spektrum damit abgedeckt werden kann.

Die Behandlung findet mit folgenden Präparaten statt:

• Biological: CLDN6 CAR-T/CLDN6 CAR-T(A)
• Biological: CLDN6 unmodified RNA-LPX/CLDN6 modified RNA-LPX

Auf der Website heißt es dazu: Das Programm wird derzeit als Monotherapie und in Kombination mit einem CLDN6-kodierenden CARVac […] evaluiert.

Studienergebnisse eines Teils der Studienteilnehmer, laut BioNTech

• Das Daten-Update umfasste 44 Patientinnen und Patienten, die gegen CLDN6-gerichtete CAR-T-Zellen in vier Dosis-Leveln als Monotherapie oder in Kombination mit CARVac erhielten.
• Im Rahmen der Dosisfindung wurde eine dosisabhängige Zunahme unerwünschter Ereignisse beobachtet, bei der das Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, „CRS“) bei 23 von 44 sicherheitsbewertbaren Patientinnen und Patienten auftraten. In fast allen Fällen handelte es sich um Ereignisse des ersten und zweiten Grades. Ereignisse des dritten und vierten Grades traten bei je einer Patientin oder einem Patienten auf.
• Eine milde und selbstlimitierende Neurotoxizität wurde bei zwei Patienten beobachtet.
• Von den insgesamt 44 Patientinnen und Patienten konnten 38 hinsichtlich Wirksamkeit der Therapie ausgewertet werden.
• Die Gesamtansprechrate (overall response rate, „ORR“) für diese 38 Patientinnen und Patienten lag bei 45 % und die Stabilisierungsrate (disease control rate, „DCR“) bei 74 %.
• 27 Patientinnen und Patienten wurden mit CLDN6 CAR-T-Zellen in der Dosisstufe 2 (1×10⁸ CAR-T-Zellen) mit oder ohne CARVac behandelt. Bei diesem Dosislevel wurde bei 13 Patientinnen und Patienten ein teilweises Ansprechen beobachtet, was einer Gesamtansprechrate von 59 % sowie eine Stabilisierungsrate von 95 % entspricht. In dieser Kohorte zeigten Patientinnen und Patienten, die CARVac erhielten, zudem eine längere Beständigkeit der CAR-T-Zellen.
• Diese Ergebnisse unterstreichen weiterhin das Potenzial von BioNTechs BNT211-Programm.
• Ein Ziel der laufenden Studie ist es, die empfohlene Dosis für den Beginn einer potenziellen zulassungsrelevanten Phase-2-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Keimzelltumoren zu bestimmen, die voraussichtlich im Jahr 2024 beginnen wird.

Bei der Gelben Liste liest man dann zum Zytokinfreisetzungssyndrom, welches bei 23 von 44 Patienten auftrat, dass dieses Syndrom wohl durch diese CAR-T-Zell-Therapie spezifisch ausgelöst wird.

Zytokinfreisetzungssyndrom

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) ist eine systemische Immunreaktion und zeigt sich vor allem als unerwünschte Arzneimittelwirkung beispielsweise von CAR-T-Zell-Therapien. Es treten unspezifische Symptome bis hin zu lebensbedrohlichen Organdysfunktionen auf.

Was ist mit dem Rest der 70 Studienteilnehmer?

Was genau soll eigentlich bei der Formulierung „44 sicherheitsbewertbaren Patientinnen“, das sicherheitsbewertbaren bedeuten? Was ist mit dem Rest der Patienten, denn es heißt es gibt 114 Patienten in der Studie. Es wird wohl so sein, wie es Klaus Stöhr anklingen lässt, das Produkt wurde bislang erst an 44 Patienten getestet. Schon bei diesen wenigen traten teils schwerwiegende Nebenwirkungen auf.

Wir haben an sich nichts gegen derart Präparate, allerdings stößt einen die unausgewogene Berichterstattung doch schon sehr auf.

Wir möchten nochmal klarstellen, dass von unserer Seite das Verhalten der Behörden – „Aufklärung zu betreiben“ – höchst suspekt erscheint. Da dies nicht geschieht betrachten wir zukünftige und vergangene Geschehnisse sehr kritisch. Aber niemand von uns behauptet, dass gewisse Krankheiten nicht auch ohne diese Impfkampagne bei Menschen entstehen würden. Dabei spielen viele Faktoren eine Rolle, die die Menschen teilweise sogar beeinflussen könnten.
Da allerdings ein erheblicher Teil der Deutschen (vermutlich) geimpft ist, kann man am Ende nur noch schwer gewisse Dinge zuordnen. Das ist auch nicht unsere Aufgabe!
Für eine adäquate Aufklärung und Zuordnung gewisser Ereignisse hätte es passende Maßnahmen gebraucht. Die vermutlich bewusst unterblieben sind. Allerdings sagte schon Prof. Burkhardt, dass selbst Obduktionen für einen Fachmann wie ihn, höchst komplex und schwierig in der Auswertung sind.

Wir deuten lediglich auf Inhalte und Entwicklungen die uns suspekt erscheinen hin und geben unsere Meinung dazu ab – wie üblich auf einem privaten Blog. Eine Meinung kann sich auch jederzeit ändern, weil neue Erkenntnisse vorliegen.
Wir teilen viele der hier auf dem Blog vertretenen Ansichten absolut nicht, können aber mit anderen Meinungen sehr gut leben und diese auch akzeptieren.